【文献解读】药理学阻断 LPAR1 在高眼压性青光眼大鼠模型中不产生神经保护作用

作者：

1. 研究背景：

青光眼是不可逆性失明的首要病因，全球约有 8000 万人受其困扰。该病的病理特征为视网膜神经节细胞及其构成视神经的轴突发生凋亡损伤。目前青光眼的治疗手段仅局限于降低眼压，而眼压升高是青光眼的常见危险因素。但据统计，30%～40% 的青光眼患者属于正常眼压性青光眼，这类患者并无眼压升高的表现。此外，多达 40% 接受降眼压治疗的患者，最终仍会至少单眼失明。由此可见，现有治疗方案疗效有限、无法从根本上解决问题。当下亟需研发可直接对视网膜神经节细胞发挥神经保护作用的新型治疗策略。溶血磷脂酸（LPA）是一种参与调控炎症反应的细胞外信号分子，通过其受体（LPAR1–6）发挥信号作用。本研究旨在评估 LPAR1 选择性拮抗剂 PIPE‑797 在青光眼中发挥神经保护作用及调控神经炎症的效果。

2. 方法：

实验选用成年雄性布朗挪威大鼠（8～12 周龄，体重 250～325 克），购自丹麦卡尔斯隆德市 SCANBUR 实验动物公司。实验动物饲养环境采用12 小时光照 / 12 小时黑暗昼夜节律，自由摄食、自由饮水。所有实验操作均严格遵循国际眼科与视觉研究动物使用 ARVO 声明执行。本研究实验方案已获得斯德哥尔摩动物伦理研究委员会批准（伦理批号：3909-2023）。

本研究采用微珠诱导的大鼠高眼压性青光眼模型（OHT），对 PIPE‑791 进行检测（腹腔注射，剂量 3 mg/kg）。采用大小鼠专用回弹式眼压计Tonolab（Icare Finland Oy，芬兰赫尔辛基）监测眼压（IOP），并采用细胞计数评估视网膜神经节细胞存活情况以判断 PIPE‑791 的神经保护能力，同时检测其对视网膜血管、免疫细胞数量及细胞因子谱的影响。

为使动物适应实验操作，在实验开始前 1 周对其进行眼压测量训练与适应性饲养。分别于术前 6 天（第−6 天）、术前 3 天（第−3 天）及手术当天（第 0 天），在清醒、无束缚状态下测定基线眼压（IOP）。术后每 2～4 天监测 1 次眼压，直至第 14 天实验终点。

为排除昼夜节律对眼压的影响，所有测量均固定在上午 9:00–10:00进行（早晨 7:00 开灯后 2～3 小时内）。眼压值以眼压计5 次有效测量的平均值计。正常眼压（NT）组大鼠不施行手术，遵循相同的 14 天实验流程。高眼压（OHT）眼纳入的眼压阈值判定标准为：所有正常眼压眼平均眼压 + 2 倍标准差。眼压数据以个体眼压曲线下面积、术后平均眼压及峰值眼压表示。